L'Università fu fondata con la legge n. 590 del 14 agosto 1982, parte di un piano quadriennale per lo sviluppo e la creazione di nuove università. La prima facoltà attivata nell'anno accademico 1982-83 fu quella di Agraria, con il corso di laurea in Scienze delle Preparazioni Alimentari. L'anno accademico 1984-85 vide la nascita della facoltà di Scienze Economiche e Sociali. Nel 1992 nasce la facoltà di Giurisprudenza. L'anno successivo si istituisce la facoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturali, contestualmente all'espansione territoriale con l'apertura della sede di Pesche. Nel 1998-99 l'ateneo pone l'attenzione sulle scienze della formazione, avviando il corso di laurea in Scienze della formazione primaria e il centro di ricerca e servizio "G.A. Colozza", che dal 1999-2000 diventerà sede della Scuola di Specializzazione per l'Insegnamento Secondario. Col crescere del numero dei ricercatori, l'ateneo molisano si adegua e nel 2000 vengono istituiti sette Dipartimenti di Ricerca e un Parco Scientifico e Tecnologico, anche col contributo del mondo imprenditoriale. Nel 2004 nasce il corso di laurea in Tecniche della Prevenzione nell'Ambiente e nei Luoghi di Lavoro, e nel 2006 vengono aperte due nuove facoltà: Medicina e Chirurgia presso il polo ospedaliero regionale "Antonio Cardarelli" di Campobasso, cui viene affiancato il Collegio Medico (residenza universitaria dedicata), e Ingegneria con l'inaugurazione della sede di Termoli. Nel 2008 l'università vede superare le 10.000 iscrizioni. Nel 2010 l'ateneo ospita la LXIV edizione dei Campionati Nazionali Universitari, per la quale occasione viene inaugurato il PalaUnimol, il palazzo dello sport universitario sito all'interno del Campus Vazzieri a Campobasso. L'anno seguente, nel 150º Anniversario dell'Unità d'Italia, in riferimento alla Legge 240/2010, l'università avvia un processo di riorganizzazione.